一、概述
卵巢癌及胃腸道腫瘤腹盆腔內(nèi)播散是最常見的復(fù)發(fā)形式，腫瘤一旦出現(xiàn)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移預(yù)后極差。近年來，腹腔內(nèi)熱化療集其區(qū)域化療、熱療和大容量液體對腹腔的機(jī)械灌洗作用于一體，成為治療卵巢癌和消化道惡性腫瘤腹盆腔轉(zhuǎn)移行之有效的手段。它能在腹腔液內(nèi),門靜脈和肝臟提供較恒定持久的高藥濃度；腹腔內(nèi)給藥,藥物直接通過肝臟進(jìn)行解毒,進(jìn)入全身循環(huán)毒性減弱,身體其他臟器藥物濃度較低,全身毒副作用輕。
二、理論依據(jù)
1、術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機(jī)理
（1）浸透漿膜的癌細(xì)胞直接脫落入腹盆腔；
（2）手術(shù)區(qū)域被切斷的血管和淋巴管內(nèi)癌細(xì)胞隨血液和淋巴液流入腹盆腔；
（3）脫落腸腔內(nèi)的癌細(xì)胞隨腸液經(jīng)腸斷端流入腹腔；④腫瘤細(xì)胞經(jīng)門靜脈到達(dá)并沉積在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)。這些游離的腫瘤細(xì)胞在因手術(shù)造成機(jī)體免疫功能暫時(shí)性下降和腹腔缺損情況下極易成為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“種子”。研究表明癌細(xì)胞在腹膜內(nèi)的有效種植率要比在血管或淋巴管內(nèi)高出100萬倍。因?yàn)橥暾麩o缺的血管內(nèi)皮細(xì)胞在防止腫瘤細(xì)胞的粘附和種植方面起了重要作用。
2、腹腔內(nèi)化療藥代動力學(xué)的合理性：
（1）腹腔內(nèi)化療具有高選擇性區(qū)域化療的特點(diǎn)，可使腹腔游離癌細(xì)胞和術(shù)后殘存的微小癌灶直接浸泡在高濃度的抗癌藥液中，增加抗癌藥對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力；
（2）抗癌藥經(jīng)門靜脈系吸收入肝，也使轉(zhuǎn)移至肝臟的癌細(xì)胞受到高濃度抗癌藥攻擊；
（3）大多數(shù)抗癌藥經(jīng)門靜脈系吸收入肝，通過首次過肝效應(yīng)被代謝掉，僅極少量藥物進(jìn)入體循環(huán)，從而能減少體循環(huán)毒性，產(chǎn)生最大限度藥物劑量耐受性，改善療效指數(shù)。
3、腹腔內(nèi)溫?zé)峄煹目拱C(jī)理
（1）溫?zé)釋Π┘?xì)胞的作用：癌細(xì)胞主要以無氧酵解為獲能方式，加熱條件下細(xì)胞內(nèi)乳酸堆積，pH值低，增加了癌細(xì)胞對熱的敏感性，同時(shí)癌細(xì)胞含水量明顯高于一般軟組織，達(dá)89%，蓄熱潛能大，因此溫?zé)峥蛇x擇性破壞癌細(xì)胞，有關(guān)研究表明，正常組織在高溫條件下能耐受47℃，持續(xù)1h，而惡性腫瘤細(xì)胞僅能耐受43℃持續(xù)1h，另外，腫瘤組織內(nèi)血管缺乏平滑肌，不能隨溫度升高而擴(kuò)張，增加溫度后可造成腫瘤內(nèi)血液減少，腫瘤組織處于低氧狀態(tài)，進(jìn)一步增強(qiáng)了殺死腫瘤細(xì)胞的效果；
（2）熱療與抗癌藥的協(xié)同作用：體外試驗(yàn)及動物實(shí)驗(yàn)證明，環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、順鉑、5-FU等在加溫條件下(>41℃)抗癌作用明顯增強(qiáng)，抗癌作用增強(qiáng)的原因是溫?zé)岽龠M(jìn)了化療藥和癌細(xì)胞的結(jié)合，并能改變癌細(xì)胞的能透性，有利于一些化療藥滲入腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用；③大容量腹腔持續(xù)溫?zé)峁嘧⒒熯€可通過機(jī)械沖刷作用清除腹腔內(nèi)殘留的癌細(xì)胞。
三、灌注容量及藥物的選擇
容量選擇：含有高濃度的抗癌藥液在腹腔均勻分布，使整個(gè)腹膜腔和腹腔臟器表面與之相接解是腹腔內(nèi)化療的根本基礎(chǔ)。根據(jù)腹腔液流體動力學(xué)研究表明，只有注入大容量液體達(dá)到腹腔膨脹時(shí)才能確保腹腔臟器和整個(gè)腹膜表面與抗癌藥液體相接觸。在腹腔灌注液中注入放射性示蹤劑研究腹腔流體力學(xué)發(fā)現(xiàn)，至少需灌注2000ml液體才能克服腹腔內(nèi)液體的自由流動阻力，確保液體在腹腔內(nèi)均勻分布。
藥物選擇：腹腔內(nèi)化療液主要由抗癌藥和溶劑組成。溶劑常為生理鹽水或林格氏液或1.5%Inpersol溶液?？拱┧巹t依據(jù)以下幾點(diǎn)選擇：①藥物必須能通過自身或其代謝產(chǎn)物殺死腫瘤細(xì)胞；②藥物必須有低的腹腔通透性；③藥物必須很快從血漿中清除；④藥物必須有較強(qiáng)的穿透腫瘤組織的能力。根據(jù)上述原則，大腸癌腹腔內(nèi)化療最常用的抗癌藥物是順鉑（CDDP）、絲裂霉素（MMC）、5-氟脲嘧啶（5-FU）等。目前有人根據(jù)腹腔清除大分子物質(zhì)比小分子慢的特點(diǎn)，大腹腔內(nèi)化療中應(yīng)用一些生物制劑如干擾素、白介素-2、單克隆抗體等，以增強(qiáng)抗癌的治療效果。
四、適應(yīng)證及禁忌證
1、適應(yīng)證
(1)腹盆腔惡性腫瘤手術(shù)發(fā)現(xiàn)沖洗液癌細(xì)胞為陽性者。
(2)腹盆腔惡性腫瘤手術(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤沙粒樣廣泛器官，腸系膜大網(wǎng)膜表面轉(zhuǎn)移，未形成或只形成<0.5cm以內(nèi)的腫瘤時(shí)。
(3)消化管道惡性腫瘤術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵破全層，種植或淋巴轉(zhuǎn)移的幾率較高時(shí)或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵破全層并形成與周圍粘連無法切除時(shí)，可行腹腔灌注熱化療后創(chuàng)造再手術(shù)的可能性。
(4)腹盆腔惡性腫瘤手術(shù)后發(fā)生種植轉(zhuǎn)移，腫瘤>2cm時(shí)，可先行將肉眼可見的腫瘤切除術(shù)后行腹腔灌注熱化療術(shù)。腹盆腔惡性腫瘤手術(shù)后預(yù)防肝轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移。腹盆腔惡性腫瘤手術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移的治療。
(5)癌性腹膜炎造成的腹水。
2、禁忌證
(1)各種原因引起的腹腔嚴(yán)重粘連會導(dǎo)致穿刺入腸管的危險(xiǎn)性增加。
(2)腹腔粘連使成無法突破的分隔，使注入水量<1000ml。
(3)預(yù)計(jì)病人對化療耐受性不夠
(4)心血管系統(tǒng)疾病及高血壓在大量腹腔注水時(shí)可能引起心臟負(fù)擔(dān)過重和血壓升高應(yīng)禁用或慎用。
(5)腹腔估計(jì)有炎癥病變時(shí)應(yīng)禁用。
五、腹腔灌注常用化療方案
1.常用藥物
常用單一藥物包括順鉑、卡鉑、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶核苷、羥基喜樹堿等。常用的聯(lián)合方案有順鉑+5－Fu/Fudr、順鉑+足葉乙甙、卡鉑+MMC等。免疫修飾因子也可進(jìn)行腹腔應(yīng)用如白細(xì)胞介素-2（IL-2），腫瘤壞死因子（TNF），IL-2／LAK細(xì)胞聯(lián)合腹腔內(nèi)注入。
2.循環(huán)灌注時(shí)化療
應(yīng)根據(jù)腫瘤病理類型選擇化療藥。液體總量：閉合循環(huán)式灌注為5000～8000ml；非循環(huán)式如將灌入的液體再引出時(shí)灌注量為8000～10000ml；如不再引出則液體量可根據(jù)病人情況調(diào)整在2000～4000ml之間。流速為200ml／min左右，入口溫度44～45°C，出口溫度40～42°C，腹腔內(nèi)溫度保持42～43°C，灌注時(shí)間40～180min。化療劑量的選擇：參照靜脈化療的劑量制定。因?yàn)楦骨挥盟幦矶靖弊饔妹黠@低于靜脈用藥，可用靜脈劑量范圍內(nèi)的劑量。鉑類藥物仍需注意其腎臟毒性。
六、操作步驟
單次穿刺法：用生理鹽水1000～1500ml在恒溫箱內(nèi)加熱至40～42℃，在臍與髂前上嵴連線的外1/3處常規(guī)消毒皮膚后，用2%的利多卡因局部浸潤麻醉，用留置針穿刺后固定，接輸液器將化療藥物加入生理鹽水滴入，并在灌注液中加入利多卡因等，滴注完畢后拔針，局部按壓。
七、腹腔內(nèi)化療實(shí)施方法
術(shù)前化療：誘導(dǎo)性腹腔內(nèi)化療（IIPC）方法是：療程第1天，MMC12mg/m2靜脈滴注，第2～5天5-FU20mg/(kg．d)腹腔內(nèi)化療，5天為1療程。另一種方案是5-FU20mg/(kg．d),連續(xù)5天行IIPC，第三天加用MMC10mg/m2靜脈滴注，5天為1療程，以上方案每月實(shí)行1個(gè)療程，3～5個(gè)療程后休息2個(gè)月，然后行手術(shù)或細(xì)胞減積術(shù)（cytore-ductivesurgery）。
術(shù)中化療：根據(jù)病變部位的不同，大腸癌的術(shù)中化療采用兩種方式：①腹腔熱灌注化療（CHPP）：結(jié)直腸腫瘤切除或細(xì)胞減積術(shù)后，在盆腔和左右上腹腔分別放置一粗硅膠導(dǎo)管作輸出管，從腹壁戳口引出，另于臍平面經(jīng)腹直肌旁放置一Tenckhoff管作輸入管，管的遠(yuǎn)端放置在腫瘤易發(fā)部位，近端經(jīng)皮下隧道從左或右下腹引出固定。為了保持腹腔內(nèi)化療溫度恒定，還需在此管及盆腔輸出管近處各放置一溫度探針以監(jiān)測化療液溫度切隊(duì)腸道腫瘤后，暫關(guān)閉腹腔，將輸入管與輸出管連接到加熱化療裝置上，以500ml/min的速度將含MMC10μg/ml或MMC20mg/m2加CCDP200mg/m2灌注化療液連續(xù)泵入腹腔。輸入管溫度控制在48℃左右，輸出管溫度控制在40～42℃左右，保持腹腔內(nèi)化療液溫度在41～43℃持續(xù)灌注1～2h。灌注完畢后再打開腹腔行腸吻合術(shù)。為加大腹腔臟器和腹膜與化療液相接觸的面，使化療液在腹腔內(nèi)均勻分布，有學(xué)者在切口上加擴(kuò)容器進(jìn)行擴(kuò)容灌注；②盆腔熱灌注化療（PHC）：是切除直腸腫瘤后，高速手術(shù)臺，使胃盆處于最低位。向上推開腹腔臟器并用紗布包裹隔離，經(jīng)會陰部切口置粗橡皮管1根，上口平大骨盆口，作為輸出管，輸入管從腹部切口引入，置于盆腔最低位，封閉會陰部創(chuàng)口，將輸入管、輸出管接加熱化療裝置。將5-FUg、CDDP50～100mg、MMC10～20mg加入2000ml生理鹽水中作為灌洗液，加溫55～60℃，以每分鐘300～500ml的速度連續(xù)泵入盆腔，使盆腔內(nèi)液體溫度維持在45～48℃，持續(xù)加溫灌洗1h。拔除沖洗管，再進(jìn)行結(jié)腸造口或結(jié)腸肛管吻合術(shù)。
術(shù)后治療：為了增加療效，減輕毒性，減少或延緩耐藥性出現(xiàn)，常選用聯(lián)合化療方案，具體包括：①術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療（EIPC）?？赏ㄟ^灌洗阻止癌細(xì)胞被僡合過程中產(chǎn)生的大量纖維組織包裹，防止腹腔粘連形成。同時(shí)也避免了長期帶管在導(dǎo)管周圍形成的纖維包裹。大大減少了感染危險(xiǎn)。另外，化療液在腹腔內(nèi)充分彌散，可進(jìn)一步殺滅腹腔內(nèi)殘存的微小癌灶。具體方法是；將術(shù)中放置的Tenckhoff管保管或放置一Port-A-Cath管注導(dǎo)管。后者是一完全埋藏的導(dǎo)管系統(tǒng)，由一個(gè)完全埋藏在體內(nèi)的能自動封閉的隔囊連同一根Tenckhoff導(dǎo)管組成。關(guān)腹后即用1.5%葡萄糖1000ml腹腔灌洗液灌注腹腔，每小時(shí)1次，連續(xù)4h，以后每4h重復(fù)灌洗，進(jìn)行6次后開始腹腔內(nèi)化療，術(shù)后第1天MMC10mg/m2溶于1.5%的Inpersoll1000ml中，經(jīng)灌注導(dǎo)管盡快灌入腹腔，保留23h后開放導(dǎo)管，持續(xù)低負(fù)壓吸3h引流腹腔。術(shù)后2～5天5-FU15mg/kg溶于1000ml生理鹽水灌入腹腔，每天1次。術(shù)后第6天充分引流腹腔后去除灌注導(dǎo)管；②延遲性腹腔內(nèi)化療（DIPC）。作用是在治療腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的同時(shí)防止全身性癌轉(zhuǎn)移。方法：大細(xì)胞減積術(shù)和術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療患者康復(fù)后施行。在局麻下置灌注導(dǎo)管于腹腔，5-FU20mg/(kg．d),連續(xù)5天IPC為1療程，在第3天加MMC10mg/m2靜脈化療，每月1次，連續(xù)用3個(gè)療程。
大腸癌腹腔內(nèi)化療方案選擇
（1）對可獲切除的進(jìn)展期結(jié)腸癌，可選術(shù)中CHPP加EIPC；
（2）無漿膜浸潤或無腹膜和肝轉(zhuǎn)移的直腸癌，選用PHC，若已有漿膜浸潤或腹膜和肝轉(zhuǎn)移者，可選用CHPP+EIPC；
（3）大腸癌并發(fā)腹膜廣泛轉(zhuǎn)移，可按Esquivel方法選擇。小體積腺癌，先行IIPC，再行細(xì)胞減積術(shù)，術(shù)后給予EIPC，若仍有腹腔殘余癌灶，可行DIPC。大體積粘液腺癌，先行細(xì)胞減積術(shù)，再行EIPC和DIPC。大體積結(jié)直腸腺癌為緩解病情可給予全身化療若有腸梗阻可手術(shù)治療。細(xì)胞減積術(shù)一種盡可能穩(wěn)底切除包括原發(fā)灶在內(nèi)的所有腹腔內(nèi)廣泛種植轉(zhuǎn)移病灶的方法，主要包括：大網(wǎng)膜脾切除、左隔腹膜切除、右膈腹膜切除、盆腹膜及乙狀結(jié)腸切除、膽囊小網(wǎng)膜切除、胃竇切除6個(gè)部分，但術(shù)中切除的范圍可根據(jù)病灶轉(zhuǎn)移的情況予以適當(dāng)選擇
八、護(hù)理
術(shù)前：（1）做好病人心理護(hù)理，在操作前向病人詳細(xì)介紹腹灌的特點(diǎn)、目的、方法、注意事項(xiàng)等，使病人了解腹腔化療有可能發(fā)生的毒副反應(yīng)及防治措施，消除病人恐懼、緊張情緒，使病人充滿生存的希望而積極配合治療。保持病室清潔舒適，空氣清新。（2）指導(dǎo)病人進(jìn)高蛋白、高維生素易消化的飲食。如奶類、豆制品、魚蝦、禽蛋類、米粥等。（3）用屏風(fēng)遮擋病人，指導(dǎo)其注意保暖、預(yù)防感冒，協(xié)助病人排尿，以預(yù)防誤刺入膀胱。（4）選好穿刺部位，仔細(xì)測量，以免傷及腹壁動脈，穿刺點(diǎn)應(yīng)避開之前穿刺的部位。（5）注意生理鹽水的溫度，溫度過高容易局部燙傷，過低則起不到熱療的作用，所以應(yīng)保持溫度在40～42℃。
術(shù)中：（1）嚴(yán)格無菌操作，防止腹腔感染。期間須加強(qiáng)巡視患者,密切觀察腹腔留置的硅膠導(dǎo)管有無脫落,傷口有無滲液。輸注兩種化療藥之間用生理鹽水沖管,以防藥物之間相互作用形成結(jié)晶,產(chǎn)生沉淀,引起導(dǎo)管堵塞?；熐昂笥蒙睇}水沖管,化療過程中注意觀察患者血壓、脈搏、呼吸及臉色的變化,腹部穿刺點(diǎn)有無紅腫、硬結(jié)及出血。（2）灌注液中可加入利多卡因以減輕疼痛，透明質(zhì)酸酶3000U防止腸粘連，地塞米松5mg減輕化療藥對腹腔的刺激作用。在腹腔灌注化療藥同時(shí)，常規(guī)給予止吐，補(bǔ)充電解質(zhì)、蛋白質(zhì)，灌注完后靜脈推注速尿40mg，以促進(jìn)化療藥排泄。（3）輸液不暢時(shí)，可稍變換體位或輕柔按壓腹部。
術(shù)后：觀察穿刺部位有無滲血滲液，以防發(fā)生局部感染。2、體位的護(hù)理，指導(dǎo)患者多變換體位，以利于藥液與腹膜腔充分接觸。腹腔灌注藥物后，為使藥物在整個(gè)腹腔內(nèi)均勻分布，便于吸收提高療效，注藥后協(xié)助病人變換體位，順序?yàn)槠脚P位，左、右側(cè)臥位，俯臥位，半坐位，每個(gè)體位15min。更換體位時(shí)，觀察病人的反應(yīng)能否耐受，不能耐受時(shí)每一種體位可適當(dāng)縮短時(shí)間，增加次數(shù)。
九、常見毒性反應(yīng)及并發(fā)癥
腹腔內(nèi)化療的毒懷反應(yīng)主要由腹腔灌注液中化療藥的濃度過高造成。一般常見的毒性反應(yīng)有骨髓抑制、急性腎功能衰竭、化學(xué)性腹膜炎及白細(xì)胞數(shù)減少等。但這些毒性反應(yīng)多數(shù)可通過減少藥物劑量加以避免。治療中最常見的并發(fā)癥是吻合口瘺和腸穿孔；其次為膽瘺、胰腺炎、腹壁出血、傷口裂開等。Sugarbaker認(rèn)為有過腸梗阻、腹腔內(nèi)化療史、腹部或盆部放療及廣泛的細(xì)胞減積術(shù)的患者都是術(shù)后腹腔內(nèi)化療產(chǎn)生吻合口瘺和腸穿孔的高?；颊摺５獵hung等對腹腔轉(zhuǎn)移的消化道腫瘤（以大腸癌為主）患者使用CHPP治療后，僅發(fā)現(xiàn)有短時(shí)的肝功能、白細(xì)胞、血漿蛋白改變，并無明顯的直接并發(fā)癥。第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院卿三華等在大鼠體內(nèi)研究了早期5-FUIPC對結(jié)腸吻合口和切口愈來愈的影響，結(jié)果表明，吻合口的張力強(qiáng)度僅有所下降，但不影響吻合口愈合，對腹壁切口愈合無影響。DeWaard等也認(rèn)為腹腔內(nèi)化療并不影響傷口及吻合口的愈合?？傊?，腹腔內(nèi)化療所致的并發(fā)癥問題還有待臨床進(jìn)一步研究。
腹腔熱灌注化療藥物后，個(gè)別病人可有腹脹、腹痛、腹瀉、白細(xì)胞降低、惡心嘔吐、持續(xù)性腸麻痹等副作用，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腸瘺、化學(xué)性腹膜炎、腸粘連和粘連性腸梗阻等。所以應(yīng)密切觀察，必要時(shí)對癥處理。
十、腹腔灌注化療的限制
術(shù)后殘存腫瘤≥2cm療效差；20%～30%的病人術(shù)后因腹腔粘連而致藥物分布不均；無論是插管或采用腹腔化療裝置或腹腔穿刺的方法都可能引起感染、臟器損傷等并發(fā)癥。目前腹腔化療的療效僅限于腹腔小的殘存腫瘤（≤2cm）。
