作者：風(fēng)濕免疫科李娟
繼去年給大家說了風(fēng)濕免疫病患者特殊時(shí)期用藥之“孕產(chǎn)婦及男性備孕期風(fēng)濕相關(guān)藥物的應(yīng)用”之后，本期想和大家說說應(yīng)用疫苗時(shí)及手術(shù)時(shí)風(fēng)濕免疫病相關(guān)藥物的應(yīng)用與調(diào)整情況。
1、為最大限度的提高疫苗的免疫原性及有效性，疫苗應(yīng)用時(shí)風(fēng)濕病相關(guān)的藥是否需要調(diào)整以及怎樣調(diào)整呢？
首先我們認(rèn)識(shí)下風(fēng)濕免疫科常用的藥物、疫苗（減毒活疫苗及非減毒活疫苗）及相關(guān)疾?。ū?）：
藥物 | 疫苗 | 風(fēng)濕和肌肉骨骼疾病 |
免疫抑制劑 | 非免疫制劑 | 非減毒活疫苗 | 減毒活疫苗 |
|
糖皮質(zhì)激素 潑尼松 甲潑尼龍 地塞米松 氫化可的松 | 羥氯喹 柳氮磺吡啶 秋水仙堿 阿普斯特 狄諾塞麥 IVIG | 季節(jié)性流感 標(biāo)準(zhǔn)劑量、高劑量、佐劑
肺炎鏈球菌 PPSV23、PCV13
其他 乙型流感嗜血桿菌 甲型肝炎 乙型肝炎 HPV 滅活脊髓灰質(zhì)炎 乙型腦膜炎球菌 ACWY腦膜炎球菌 破傷風(fēng)類毒素/Td/Tdap 傷寒（注射） 帶狀皰疹亞基 | 流感（鼻內(nèi)） MMR 輪狀病毒（口服） 水痘 黃熱病 帶狀皰疹 | 炎癥性關(guān)節(jié)病
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 銀屑病關(guān)節(jié)炎 強(qiáng)直性脊柱炎 脊柱炎 脊髓炎相關(guān)性關(guān)節(jié)炎 IBD相關(guān)性關(guān)節(jié)炎 幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎 |
傳統(tǒng)免疫抑制劑 甲氨蝶呤 來氟米特 硫唑嘌呤 霉酚酸 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑 （環(huán)孢素、他克莫司、Voclosporin） 環(huán)磷酰胺 | |
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| 結(jié)締組織病
系統(tǒng)性紅斑狼瘡 干燥綜合征 系統(tǒng)性硬化癥 特發(fā)性炎性肌病 混合型結(jié)締組織病 未分化結(jié)締組織病 抗磷脂綜合征 |
生物制劑免疫抑制劑 TNF抑制劑（依那西普、阿達(dá)木單抗、賽托珠單抗、戈利木單抗、英夫利昔單抗） IL-6R抑制劑（托珠單抗、sarilumab） IL-17抑制劑（司庫奇優(yōu)單抗、依庫珠單抗） IL-12/23抑制劑（烏司奴單抗） IL-23抑制劑（guselkumab、tidrakizumab、risankizumab） IL-1抑制劑（阿那白滯素、卡那單抗、rilonacept） T細(xì)胞共刺激抑制劑（阿巴西普） B細(xì)胞消耗劑（利妥昔單抗、奧克雷單抗、obinutuzumab） BLyS/BAFF（貝利尤單抗、阿巴西普） 干擾素受體抑制劑（anifrolumab） | |
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| 血管炎
肉芽腫性多血管炎 顯微鏡下多血管炎 嗜酸性肉芽腫性多血管炎 巨細(xì)胞動(dòng)脈炎 結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎 大動(dòng)脈炎 冷球蛋白血癥性血管炎 復(fù)發(fā)性多軟骨炎 白塞病 川崎病 IgA血管炎 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎 Goodpasture綜合征 Cogan綜合征 皮膚小血管炎 類風(fēng)濕血管炎 蕁麻疹樣血管炎 |
靶向免疫抑制劑 JAK抑制劑（托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼、filgotinib、ruxolitinib） | |
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| 其他炎癥性疾病
結(jié)節(jié)病 成人still病 風(fēng)濕性多肌痛 痛風(fēng) 假性痛風(fēng) IgG4相關(guān)性疾病 |
表1：指導(dǎo)范圍。MMR=麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹（疫苗）；PPSV23=肺炎球菌多糖疫苗；PCV13=肺炎球菌結(jié)合疫苗；IVIG=靜脈注射免疫球蛋白；IBD=炎癥性腸?。籘NF=腫瘤壞死因子；IL-6R=白細(xì)胞介素-6受體；BLyS=B淋巴細(xì)胞刺激物
1.1、風(fēng)濕免疫病患者應(yīng)用相關(guān)藥物后免疫力相對(duì)低下，容易出現(xiàn)感染，對(duì)于流感、肺炎、帶狀皰疹、HPV疫苗的接種我們是如下推薦的（表2）：
疫苗 | 適應(yīng)癥 |
流感疫苗接種 | 對(duì)于≥年齡65歲和18歲<年齡＜65歲的正在服用免疫抑制藥物的患者，有條件地推薦接種大劑量或佐劑流感疫苗，而非常規(guī)劑量流感疫苗。 |
肺炎球菌疫苗接種 | 對(duì)于正在服用免疫抑制藥物、年齡<65歲的RMD患者，強(qiáng)烈建議接種肺炎球菌疫苗。 |
重組水痘-帶狀皰疹病毒（RZV）疫苗接種 | 對(duì)于年齡>18歲且正在服用免疫抑制藥物的RMD患者，強(qiáng)烈建議接種RZV疫苗。 |
人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗接種 | 對(duì)于26歲<年齡<45歲的RMD患者，如果正在服用免疫抑制藥物，并且以前沒有接種過疫苗，有條件地建議接種HPV疫苗。 |
表2：風(fēng)濕性及肌肉骨骼疾病患者應(yīng)用疫苗推薦
1.2、為達(dá)到非減毒活疫苗的最大效用，我們所使用的免疫抑制劑及激素具體是怎樣調(diào)整的呢？（表3及表4）
藥物 | 流感疫苗 | 其他疫苗 |
甲氨蝶呤 | 接種后推遲2周使用藥物 | 繼續(xù)使用藥物 |
利妥昔單抗 | 繼續(xù)使用藥物 | 在下一次使用前接種疫苗，接種后至少推遲2周使用 |
除甲氨蝶呤和利妥昔單抗外的免疫抑制劑 | 繼續(xù)使用藥物 | 繼續(xù)使用藥物 |
表3：非減毒活疫苗應(yīng)用時(shí)的藥物管理
藥物 | 流感疫苗 | 其他疫苗 |
潑尼松≤10mg/d | 給予疫苗 | 給予疫苗 |
10mg＜潑尼松＜20mg | 給予疫苗 | 給予疫苗 |
潑尼松≥20mg/d | 給予疫苗 | 延遲 |
表4：無論疾病活動(dòng)與否，服用糖皮質(zhì)激素的患者是否給予或推遲非減毒活疫苗
需要告訴大家的是：無論疾病活動(dòng)與否，建議應(yīng)用非減毒活疫苗。
1.3、非減毒活疫苗可以打，那減毒活疫苗對(duì)RMD（風(fēng)濕性和肌肉骨骼疾?。┑幕颊呤欠窬筒贿m應(yīng)了呢？具體建議如下表（表5）：
藥物 | 接種減毒活疫苗前停用時(shí)間 | 接種減毒活疫苗后停用時(shí)間 |
糖皮質(zhì)激素 | 4周 | 4周 |
甲氨蝶呤、硫唑嘌呤 | 4周 | 4周 |
來氟米特、嗎替麥考酚酯、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、口服環(huán)磷酰胺 | 4周 | 4周 |
JAK抑制劑 | 1周 | 4周 |
TNF、IL-17、IL-12/23、IL-23、BAFF/BLyS抑制劑 | 1個(gè)給藥間隔 | 4周 |
IL-6通路抑制劑 | 1個(gè)給藥間隔 | 4周 |
IL-1抑制劑（阿那白滯素、Rilonacept、卡那單抗） | 1個(gè)給藥間隔 | 4周 |
阿巴西普 | 1個(gè)給藥間隔 | 4周 |
Anifrolumab | 1個(gè)給藥間隔 | 4周 |
靜脈注射環(huán)磷酰胺 | 1個(gè)給藥間隔 | 4周 |
利妥昔單抗 | 6個(gè)月 | 4周 |
靜注人免疫球蛋白 300-400mg/kg 1000mg/kg 2000mg/kg | 8個(gè)月 10個(gè)月 11個(gè)月 | 4周 4周 4周 |
表5：減毒活疫苗接種時(shí)的風(fēng)濕病相關(guān)藥物的管理
對(duì)于口服脊髓灰質(zhì)炎、口服傷寒和流感減毒活疫苗等，如有滅活替代疫苗，可以安全地給予服用免疫抑制藥物的RMD患者。
1.4、孕期使用能夠通過胎盤的藥物對(duì)新生兒疫苗接種是有影響的，那對(duì)于孕中晚期在宮內(nèi)暴露于生物DMARDs（改善病情抗風(fēng)濕藥）的嬰兒何時(shí)應(yīng)接種輪狀病毒呢？（表6）
對(duì)于懷孕中和/或晚期暴露于TNF抑制劑的新生兒/嬰兒，有條件地建議在出生后頭6個(gè)月內(nèi)接種輪狀病毒減毒活疫苗。
孕期中和/或晚期暴露于利妥昔單抗的新生兒/嬰兒，有條件地建議將減毒輪狀病毒活疫苗推遲到>6個(gè)月大。
妊娠中晚期的產(chǎn)前藥物暴露 | 在出生后的6個(gè)月內(nèi) | 6個(gè)月后 |
TNF抑制劑 | 注射輪狀病毒疫苗 | - |
利妥昔單抗 | 不注射 | 注射輪狀病毒疫苗 |
表6何時(shí)給子宮內(nèi)暴露于免疫抑制藥物的嬰兒接種減毒輪狀病毒疫苗
2、對(duì)于風(fēng)濕免疫病患者需進(jìn)行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)時(shí)，我們的藥是否需要調(diào)整呢？（表7）
DMARDs:圍手術(shù)期可繼續(xù)使用的藥物 | 給藥頻率 | 繼續(xù)使用/停用 |
|---|
甲氨蝶呤 | 每周1次 | 繼續(xù)使用 |
柳氮磺吡啶 | 每天1~2次 | 繼續(xù)使用 |
羥氯喹 | 每天1~2次 | 繼續(xù)使用 |
來氟米特 | 每天1次 | 繼續(xù)使用 |
阿普斯特 | 每天2次 | 繼續(xù)使用 |
生物制劑（手術(shù)前停用此類藥物，并在用藥周期的末尾開展手術(shù)。手術(shù)后至少14 d，在無刀口愈合、手術(shù)部位感染或全身感染問題時(shí)方可恢復(fù)此類藥物的使用） | 用藥間隔 | 安排手術(shù)的日程（相對(duì)于最后1劑藥物） |
阿達(dá)木單抗 | 每2周1次 | 第3周 |
依那西普 | 每周1次或2次 | 第2周 |
戈利木單抗 | 每4周1次（皮下）或 每8周1次（靜脈） | 第5周 第9周 |
英夫利西單抗 | 每4、6、8周1次 | 第5、7、9周 |
阿巴西普 | 每月1次（靜脈）或 每周1次（皮下） | 第5周 第2周 |
賽妥珠單抗 | 每2或4周1次 | 第3或5周 |
利妥昔單抗 | 2劑間隔2周，每4~6個(gè)月1次 | 第7個(gè)月 |
托珠單抗 | 每周1次（皮下）或 每4周1次（靜脈） | 第2周 第5周 |
阿那白滯素 | 每天1次 | 第2天 |
蘇金/司庫奇尤單抗 | 每4周1次 | 第5周 |
優(yōu)特克/烏司奴單抗 | 每12周1次 | 第13周 |
依奇珠單抗 | 每4周1次 | 第5周 |
古塞庫單抗 | 每8周1次 | 第9周 |
貝利尤單抗 | 每4周1次（靜脈）或 每周1次（皮下） | 第5周 第2周 |
托法替布（手術(shù)前7 d停用） | 每天1次或2次 | 最后1劑后7 d |
巴瑞替尼 | 每日1次 | 第4天 |
烏帕替尼 | 每日1次 | 第4天 |
治療重型SLE特異性藥物（圍手術(shù)期繼續(xù)使用這些藥物） | 用藥間隔 | 繼續(xù)使用/停用 |
霉酚酸酯 | 每天2次 | 繼續(xù)使用 |
硫唑嘌呤 | 每天1或2次 | 繼續(xù)使用 |
環(huán)孢素 | 每天2次 | 繼續(xù)使用 |
他克莫司 | 每天2次（靜脈或口服） | 繼續(xù)使用 |
利妥昔單抗 | 每4~6個(gè)月1次 | 第4-6個(gè)月 |
貝利尤單抗 | 每4周1次（靜脈）或 每周1次（皮下） | 第4周手術(shù) 維持 |
阿尼魯單抗 | 每4周1次 | 第4周手術(shù) |
伏環(huán)孢素 | 每日2次 | 維持 |
非重型SLE（手術(shù)前1周停用這些藥物） | 用藥間隔 | 繼續(xù)使用/停用 |
霉酚酸酯 | 每天2次 | 停用 |
硫唑嘌呤 | 每天1或2次 | 停用 |
環(huán)孢素 | 每天2次 | 停用 |
他克莫司 | 每天2次（靜脈輸液或口服） | 停用 |
利妥昔單抗 | 每4~6個(gè)月1次 | 第7個(gè)月 |
貝利尤單抗 | 每4周1次（靜脈）或 每周1次（皮下） | 第5周 第2周 |
表7：髖/膝關(guān)節(jié)置換術(shù)時(shí)風(fēng)濕免疫相關(guān)藥物的應(yīng)用
3、對(duì)于產(chǎn)科經(jīng)常咨詢的分娩（自然分娩及剖宮產(chǎn)）的患者，激素是怎樣調(diào)整呢？
對(duì)于自然分娩的患者，在原使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，在產(chǎn)程啟動(dòng)時(shí)靜脈輸注氫化可的松25mg，次日恢復(fù)原口服劑量。對(duì)于剖宮產(chǎn)手術(shù)的患者，在原使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，在術(shù)中靜脈輸注氫化可的松50-75mg，術(shù)后第1天使用氫化可的松20mg，每8小時(shí)1次，術(shù)后第2天恢復(fù)原口服劑量。
本次的分享就到這里了，因?yàn)槠渲猩婕暗乃幬?、疫苗、手術(shù)比較廣泛及專業(yè)，且某些新藥的證據(jù)還不是很充分，希望風(fēng)濕免疫病患者遇到應(yīng)用疫苗、手術(shù)的情況時(shí)及時(shí)相應(yīng)科室就近就診，期間我們也會(huì)和兄弟科室一道為您提供診治。
參考文獻(xiàn)：
1、2022年風(fēng)濕性和肌肉骨骼疾病疫苗接種指南（美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)）
2、2022年風(fēng)濕性疾病患者擇期全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期抗風(fēng)濕類藥物管理指南(美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/美國髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)外科醫(yī)師協(xié)會(huì))
3、風(fēng)濕性疾病患者圍妊娠期用藥使用規(guī)范（2021）
